Развитие на диагностиката на редки заболявания в България чрез цяло-екзомно секвениране и молекулярна генетика

Ключови Изводи

  • Медицински университет — Плевен и Центърът за компетентност „Леонардо да Винчи” демонстрират клиничната стойност на цяло-екзомното секвениране при редки наследствени заболявания, засягащи зрението, слуха и метаболизма.
  • Две генетични проучвания на база пациенти показват как молекулярната диагностика може да изясни сложни фенотипове, първоначално интерпретирани като офталмологични, метаболитни или придобити сензорни нарушения.
  • Семеен случай, свързан с WFS1, илюстрира ясен вътрешносемеен ефект на генна доза: хетерозиготен носителски статус, свързан с атенюиран Wolfram-подобен фенотип, и хомозиготност, свързана с класически синдром на Wolfram.
  • Втори случай потвърждава синдром на Usher тип 2 при 38-годишна пациентка с ранна двустранна загуба на слуха и по-късно настъпило прогресивно зрително увреждане, причинено от хомозиготен патогенен стоп-вариант на USH2A.
  • Резултатите подчертават значението на ранното генетично тестване, мултидисциплинарната оценка и генетичното консултиране при пациенти с необяснена загуба на слуха, оптична атрофия, глаукома, пигментен ретинит или синдромно сензорно увреждане.

През 2026 г. изследователи и клиницисти от Медицински университет — Плевен, УМБАЛ „Д-р Георги Странски” — Плевен и Центъра за компетентност „Леонардо да Винчи” представиха два клинично значими примера за това как авангардната молекулярна диагностика може да трансформира оценката на редките наследствени заболявания.

Проучванията се фокусират върху две различни, но концептуално свързани диагностични предизвикателства: разстройства от спектъра на синдрома на Wolfram и синдром на Usher тип 2. И двете състояния включват прогресивно сензорно увреждане и изискват тясно сътрудничество между медицинска генетика, офталмология, ендокринология, аудиология и специализирана клинична грижа.

Първото проучване описва двойка баща–син, насочени за генетична оценка след офталмологична и метаболитна оценка. Молекулярният анализ чрез цяло-екзомно секвениране идентифицира патогенния вариант на WFS1 NM_006005.3:c.1943G>A, p.Trp648*. Бащата, който беше хетерозиготен за варианта, се представи с повишено вътреочно налягане и глаукома, без класически системен синдром на Wolfram. За разлика от него синът беше хомозиготен за същия вариант и показа прогресивна оптична атрофия, инсулинозависим захарен диабет и мултисистемно засягане, съответстващо на класическия синдром на Wolfram.

Този случай предоставя убедителна демонстрация на корелацията генотип–фенотип и ефекта на алелна доза при заболяване, свързано с WFS1. Докато биалелната загуба на функцията на WFS1 води до класическия спектър DIDMOAD — инсипиден диабет, захарен диабет, оптична атрофия и глухота — хетерозиготните носители могат да се представят с атенюирани или частични прояви, включително оптична невропатия, глаукома или метаболитни отклонения.

Второто проучване се фокусира върху 38-годишна пациентка с двустранна загуба на слуха, открита в ранна детска възраст. Тъй като пациентката имаше анамнеза за експозиция на гентамицин, загубата на слуха първоначално беше приписана на ототоксичност и по това време не беше извършено генетично тестване. Години по-късно развитието на прогресивно зрително увреждане, главоболие и офталмологични находки, съответстващи на пигментен ретинит, наложи допълнително изследване. Цяло-екзомното секвениране идентифицира хомозиготен патогенен вариант на USH2A, c.11864G>A, p.Trp3955Ter, потвърждавайки диагнозата синдром на Usher тип 2.

Случаят демонстрира често срещан диагностичен проблем в клиничната практика: наличието на фактор на риска от околната среда може да забави разпознаването на основно наследствено заболяване. При пациенти със загуба на слуха, настъпила в детска възраст, особено когато зрителните симптоми се появят по-късно, синдромното наследствено заболяване трябва да остане част от диференциалната диагноза. Ранното молекулярно тестване може да съкрати диагностичната одисея, да насочи наблюдението, да подкрепи репродуктивното консултиране и да даде възможност за координирано мултидисциплинарно проследяване.

Заедно тези две проучвания подчертават разширяващата се роля на геномната медицина в България. Чрез интегриране на цяло-екзомно секвениране, интерпретация на варианти според критериите на ACMG/AMP, анализ на сегрегацията, офталмологична оценка, ОСТ находки и клинична генетика екипите в Плевен укрепват моста между авангардната диагностика и реалната грижа за пациентите.

Работата отразява и стратегическата мисия на Центъра за компетентност „Леонардо да Винчи”: да трансформира изследователската инфраструктура, молекулярните технологии и мултидисциплинарната експертиза в клинично значима иновация за пациенти със сложни, редки и наследствени заболявания.

Въпроси и Отговори

Какво е основното послание на тези две проучвания?

Основното послание е, че необяснимото сензорно увреждане — загуба на слуха, оптична атрофия, глаукома или ретинална дегенерация — трябва да насочва към своевременна генетична оценка, дори когато придобито обяснение изглежда правдоподобно.

Защо случаят с WFS1 е важен?

Той показва как един и същ патогенен вариант може да предизвика различна тежест на заболяването в зависимост от генната доза. Хетерозиготният баща имаше атенюирана Wolfram-подобна изява, докато хомозиготният син развие класически синдром на Wolfram с оптична атрофия, диабет и мултисистемно засягане.

Защо случаят с USH2A е клинично значим?

Той илюстрира, че загубата на слуха в детска възраст не бива автоматично да се приписва на ототоксична експозиция, когато по-късни симптоми предполагат синдромно заболяване. Диагнозата синдром на Usher тип 2 беше потвърдена едва след прогресивно зрително увреждане и молекулярно тестване.

Каква е ролята на цяло-екзомното секвениране?

Цяло-екзомното секвениране позволява едновременен анализ на много гени, свързани с наследствена загуба на слуха, ретинални дистрофии, оптични невропатии, метаболитни нарушения и редки синдроми. Това е особено полезно, когато клиничният фенотип е хетерогенен или се развива с течение на времето.

Защо това има значение за прецизната медицина в България?

Тези случаи показват, че прецизната медицина не се ограничава до онкологията. Същата молекулярна диагностична инфраструктура може да подобри диагностиката, наблюдението, консултирането и управлението при пациенти с редки наследствени заболявания, укрепвайки капацитета на България за съвременно геномно здравеопазване.

Usher Syndrome

PDF DOCUMENT

EP20.077

PDF DOCUMENT